A cura della Dott.ssa Paola Scarabosio – Area Scientifica FIMMG Formazione Piemonte

Come ben sapete, gennaio è stato il mese dedicato alla prevenzione del carcinoma della cervice uterina. Presentiamo oggi un articolo sul Papilloma Virus (HPV), il principale agente patogeno correlato allo sviluppo di questa neoplasia, in particolare focalizzando l’attenzione sulla strategia di profilassi sicuramente più efficace nel ridurre la probabilità di trasmissione di tale virus: la vaccinazione.

HPV: GENOTIPI

Si contano più di 120 sierotipi diversi di HPV, molti di essi a basso rischio oncogeno, come i sierotipi 6 e 11, comunque responsabili di patologie benigne di difficile gestione e spesso refrattarie ai trattamenti come le verruche ed i condilomi anali, vaginali e penieni.

I genotipi oncogeni di HPV sono però almeno 14: HPV 16 e 18 causano il 70% dei casi di tumore alla cervice, mentre i sierotipi 31, 33, 45, 52 e 58 sono responsabili di un altro 20%.

HPV 16 e 18 causano inoltre il 90% dei tumori all’ano e buona parte dei tumori di vagina, vulva, pene e orofaringe.

 

GRUPPO DI HPV GENOTIPO DI HPV
Alto rischio 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59
Probabilmente ad alto rischio 26, 53, 66, 68, 73, 82
Basso rischio 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108

 

Fortunatamente, nella maggior parte dei casi l’infezione da HPV (la più frequente tra le infezioni sessualmente trasmesse) decorre in maniera asintomatica e nella maggior parte dei casi si autolimita nell’arco di 1-2 anni, ma come è facilmente intuibile non ci si può permettere di sottovalutare i casi in cui l’infezione progredisce fino a determinare il configurarsi di lesioni neoplastiche.

L’utilizzo del profilattico può ridurre la probabilità di trasmissione dell’HPV, ma la strategia di prevenzione più sicura è senza dubbio la vaccinazione.

TIPOLOGIA DI VACCINI

I vaccini contro l’HPV sfruttano le VLPs (Virus Like Particles), ovvero proteine capsidiche del virus che stimolano il sistema immunitario e in particolare i linfociti B a produrre anticorpi con elevata affinità per la proteina capsidica L1. Gli epitopi determinano poi l’attivazione dei linfociti T con produzione di citochine proinfiammatorie e maggiore attivazione di linfociti T, B e macrofagi, determinando l’attivazione del sistema immunitario.

Nel tempo, si è passati da un vaccino bivalente (Cervarix contro i sierotipi 16 e 18), ad uno quadrivalente (Gardasil contro i sierotipi 6, 11, 16, 18), fino alla formulazione di un vaccino addirittura 9-valente (Gardasil 9contro i sierotipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58), che protegge maggiormente verso i tumori della cervice uterina e si è dimostrato più efficace nel prevenire le lesioni precancerose.

Dagli studi, è emerso che 1 donna su 6016 vaccinate con tre dosi di Gardasil 9 ha sviluppato un’infezione correlata ai tipi 31, 33, 45, 52 e 58 di HPV rispetto alle 30 donne su 6017 vaccinate con tre dosi di vaccino quadrivalente.

Un altro studio effettuato su 1518 soggetti, invece, ha confrontato gli effetti di un regime a due dosi di Gardasil 9 con quelli di un regime a tre dosi; lo studio ha valutato la comparsa di anticorpi a distanza di un mese dalla somministrazione dell’ultima dose: si è evidenziato come i ragazzi e le ragazze cui erano state somministrate due dosi di Gardasil 9 avevano livelli di immunizzazione simili a quelli di donne e ragazze vaccinate con tre dosi dello stesso vaccino 9-valente.

EFFICACIA DEI VACCINI

5752 donne di età superiore a 25 anni sono state coinvolte in uno studio randomizzato e suddivise tra coloro alle quali era stato somministrato il vaccino bivalente e un placebo e seguite. Il campione in studio è stato seguito per una media di 84 mesi e l’efficacia del vaccino per l’endpoint combinato (prevenzione dell’infezione persistente o di CIN 1 o lesioni più gravi da parte dei sierotipi 16 o 18) è risultata in totale del 22%.

Tra le donne senza una storia di precedente infezione da HPV che hanno ricevuto tre dosi di vaccino, invece, l’efficacia del vaccino è stata del 91%.

Per quanto riguarda il vaccino quadrivalente sono stati condotti due grandi studi randomizzati a doppio cieco. Sono state coinvolte più di 17000 donne tra i 15 e i 26 anni ed è stato effettuato un confronto tra vaccino quadrivalente e placebo. Dopo 3 anni si è osservata un’efficacia nel prevenire lesioni di tipo CIN2 o più gravi del 97% nella popolazione senza storia di pregressa infezione da HPV e del 44% nel resto del campione in studio.

Per valutare l’efficacia del vaccino 9-valente sono state invece coinvolte 14000 donne tra 16 e 26 anni ed il confronto è stato fatto paragonando l’efficacia del nuovo vaccino con quello quadrivalente. L’efficacia nel prevenire lesioni di tipo CIN2 o più gravi, VaIN2 e 3, associate a infezione da sierotipi 31, 33, 45, 52 e 58 è stata del 97% per le donne senza storia di pregressa infezione da HPV, mentre nella restante popolazione in studio l’incidenza di lesioni di alto grado a livello cervicale, vulvare o vaginale è stata la stessa tra i due gruppi (14 casi/1000).

Per evidenziare una riduzione di casi di neoplasia alla cervice grazie alla vaccinazione è stato necessario più tempo, questo a causa dell’intervallo di tempo più lungo tra infezione da HPV e sviluppo della patologia tumorale, rispetto al tempo che intercorre tra infezione da HPV e sviluppo di lesioni CIN2 o CIN3.

Come atteso, studi osservazionali hanno fornito le prime prove che le riduzioni precedentemente osservate per CIN2 e CIN3 si verificano anche per il tumore alla cervice. In uno studio svedese che ha coinvolto oltre 1,6 milioni di donne di età compresa tra 10 e 30 anni, infatti, il fatto di aver ricevuto la vaccinazione HPV è stato associato ad una riduzione dell’incidenza del tumore alla cervice (47 casi contro 94 su 100.000 tra le donne che avevano ricevuto il vaccino rispetto alle donne non vaccinate).

Questi studi mostrano anche riduzioni maggiori tanto più la vaccinazione viene somministrata in età precoce, con particolare beneficio nel periodo che precede le prime esperienze sessuali.

Importante è sottolineare come i vari vaccini abbiano evidenziato anche un certo grado di cross-protezione verso sierotipi diversi da quelli per cui il vaccino è stato formulato.

DURATA DELLA PROTEZIONE

I vaccini contro l’HPV hanno dimostrato di fornire agli individui che lo ricevono una protezione di ottima durata: si è osservata infatti una protezione verso lesioni di alto grado (a vulva, vagina e cervice) per almeno 10 anni dopo la vaccinazione e la presenza di anticorpi protettivi contro l’HPV è stata evidenziata anche dopo più di 10 anni dall’inoculo.

Anche negli uomini seguiti per 9,5 anni è stato evidenziato un buon livello di protezione verso le infezioni anogenitali causate dai sierotipi verso cui il vaccino è stato sviluppato.

COPERTURA VACCINALE

Molto importante è tuttavia la copertura vaccinale, ovvero l’adesione della popolazione all’offerta vaccinale.

Nei paesi con una copertura vaccinale di almeno il 50% si è infatti osservata una riduzione di infezioni da HPV 16 e 18 del 68%. In Italia la soglia ottimale di copertura vaccinale prevista dal PNPV è del 95%. Tuttavia, anche a causa della pandemia da COVID-19, negli ultimi anni si è registrato un calo di adesione da parte della popolazione. La copertura per ciclo completo per le ragazze undicenni (coorte 2008 nel 2020) evidenzia una diminuzione rispetto alle coperture per il ciclo completo delle undicenni dell’anno precedente, con un valore del 30,32% nel 2020 rispetto al 41,60% nel 2019 (coorte 2007, undicenni al momento della rilevazione).

Secondo gli autori di due studi pubblicati sulla rivista The Lancet, il tumore della cervice uterina potrebbe essere eliminato a livello globale entro la fine del XXI secolo.

Secondo alcune proiezioni basate su modelli matematici, i ricercatori hanno affermato che se il 90% delle ragazze fosse vaccinato contro l’HPV entro il 2030, i casi di tumore della cervice diminuirebbero dell’89%circa nelle nazioni a basso e medio reddito dove questa patologia è più diffusa, il che vorrebbe dire 60 milioni di casi di tumore in meno.

VACCINO HPV: PERCHÉ È IMPORTANTE NELLA POPOLAZIONE MASCHILE

Ben il 30% dei tumori correlati all’HPV riguarda uomini.

Inoltre, mentre nelle donne si hanno due momenti di massima incidenza di infezione da HPV (intorno ai 25 e ai 45 anni), nella popolazione maschile la prevalenza dell’infezione resta elevata per tutta la vita; è quindi evidente come gli uomini rappresentino un importante serbatoio per il virus.

I vantaggi dell’estensione della vaccinazione contro l’HPV ai maschi derivano quindi:

  • Dal contributo allo sviluppo dell’immunità di gregge, cioè alla diminuzione della circolazione del virus (che andrebbe quindi a ridurre la possibilità di malattia anche nelle donne non vaccinate).
  • Dalla prevenzione delle lesioni ano-genitali e dei tumori maschili correlati all’HPV (ano, pene e distretto testa-collo).
  • Dalla protezione dei maschi che fanno sesso con altri uomini, che non possono beneficiare dell’immunità indiretta conferita dalle campagne vaccinali indirizzate alle donne.

Vari modelli hanno infatti evidenziato come la vaccinazione di ambo i sessi sia più utile nel ridurre i casi di infezione e di patologia HPV-correlata rispetto alla vaccinazione della sola popolazione femminile e questo beneficio è tale nonostante la vaccinazione della popolazione maschile abbia un minor rapporto costo-beneficio rispetto alla vaccinazione della popolazione femminile. 

VACCINAZIONE HPV IN ITALIA

In Italia la vaccinazione contro HPV non è obbligatoria, ma rientra tra i LEA (Livelli Essenziali di Assistenza).

La vaccinazione gratuita è stata introdotta nel nostro Paese nel 2008, inizialmente indirizzata solo alle donne; con il Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2017-2019, la vaccinazione è stata estesa anche alla popolazione maschile.

Il PNPV 2017-2019 offre quindi la vaccinazione gratuita, non obbligatoria contro l’HPV alle seguenti categorie:

  • Ragazze e ragazzi di 11-12 anni.
  • Donne che effettuano il primo Pap test, intorno a 25 anni.
  • Uomini, di qualsiasi età, che hanno rapporti sessuali con uomini.
  • Individui di qualsiasi età e sesso con infezione da HIV.
  • Donne nate dal 1993 in poi, che non hanno aderito alla prima chiamata vaccinale.

Tra i 9 ed i 15 anni vengono somministrate 2 dosi (al tempo 0 e dopo 6 mesi), mentre dai 15 anni in avanti si somministrano 3 dosi (al tempo 0, dopo 2 mesi e dopo 6 mesi): a partire da questa età, infatti, si è riscontrata una minore risposta immunologica al vaccino.

Non va dimenticato che la vaccinazione è utile anche in donne che hanno già sviluppato lesioni del collo dell’utero: l’infezione da parte di un sierotipo non determina lo sviluppo di alcun tipo di immunità verso gli altri numerosi sierotipi.

Le pazienti dovrebbero comunque essere informate che la vaccinazione non avrà alcun effetto terapeutico sull’infezione preesistente da HPV o sulla malattia associata all’HPV e che il potenziale beneficio della vaccinazione contro l’HPV non è pari a quello che ricevono le donne in età più precoce, prima di aver avuto i primi rapporti sessuali.

A tal proposito, negli Stati Uniti, il vaccino HPV è approvato fino all’età di 45 anni; è comunque possibile che anche alcuni individui di età superiore ai 45 anni possano beneficiare della vaccinazione (soprattutto le donne che non hanno ancora una relazione stabile e/o avranno nuovi partner in futuro). 

IL CASO DELL’AUSTRALIA

L’Australia è stata una delle prime nazioni ad adottare la vaccinazione HPV.

Il National HPV Vaccination Program è stato lanciato nel 2007; inizialmente includeva un programma scolastico (per ragazze tra i 12 ed i 13 anni) ed un programma di recupero per donne fino a 26 anni.

Nel 2013 l’Australia ha esteso il programma attraverso le scuole anche ai ragazzi di età compresa tra 12 e 13 anni con recupero dei ragazzi di età compresa tra 14 e 15 anni, fino al 2014 (vaccinazioni catch up).

Nel gennaio 2018 si è passato all’uso del ciclo di 2 dosi del vaccino 9-valente al posto del quadrivalente.

Come già accennato, per tutti i vaccini è di fondamentale importanza il raggiungimento di un’adeguata copertura vaccinale; si stima infatti che se negli USA si riuscissero a vaccinare tutte le ragazze ai 12 anni di età, si eviterebbero ogni anno 200.000 casi di infezione da HPV, 100.000 casi di anomalie alla citologia e 3300 casi di tumore alla cervice.

In Australia, la copertura vaccinale tra i ragazzi registrata al 2018 è risultata la più alta al mondo, con una copertura del 78%, 75% e 67% all’età di 15 anni rispettivamente per una, due e tre dosi.

La copertura nelle ragazze è risultata ancora più alta (86%, 83% e 78%, rispettivamente).

Questi alti tassi di copertura possono sicuramente essere attribuiti all’erogazione del programma nelle scuole ed all’elevata accettazione da parte della popolazione della vaccinazione HPV come strategia di prevenzione del tumore.

Questa grande aderenza al piano vaccinale ha determinato, ad esempio, una diminuzione degli accessi al Consultorio di Melbourne per condilomi genitali: dal 13,1% degli accessi del 2004 al 5,7% del 2014; tale decremento risulta maggiore nelle donne con meno di 21 anni.

Per quanto riguarda invece i pazienti di sesso maschile, si è osservato un calo nelle diagnosi di condilomi genitali dall’11,3% (2004-2005) al 2,8% (2013-2014) per i pazienti con età inferiore ai 21 anni e dal 19,1% al 5,9% per i pazienti nella fascia di età 21-32 anni.

In Australia è stato quindi possibile dimostrare, dopo soli quattro anni dall’inizio della somministrazione del vaccino, un calo dell’85% dei casi di condilomi genitali.

BIBLIOGRAFIA

www.airc.it

www.salute.gov.it

www.uptodate.com

www.epicentro.iss.it

www.ema.europa.eu

Rosalik K, Tarney C, Han J. Human Papilloma Virus Vaccination. Viruses. 2021 Jun 8;13(6):1091

Sabeena, S., Bhat, P.V., Kamath, V. and Arunkumar, G. (2018), Global human papilloma virus vaccine implementation: An update. J. Obstet. Gynaecol. Res., 44: 989-997

Mina S. Khan, Margot Savoy, Impact of Human Papillomavirus Vaccination in Reducing Cancer, Primary Care: Clinics in Office Practice, Volume 47, Issue 3, 2020, Pages 529-537