Il caso

Paziente di 49 anni, donna, affetta da melanoma metastatico (stadio IV) presenta una grande lesione necrotica  e peduncolata appena sotto la mammella sinistra con diffusione toracica. La signora è stata inclusa in un trial clinico che prevedeva la somministrazione sperimentale di farmaci immunoterapici.

Lo studio

A tale scopo sono stati utilizzati per la prima volta in modo combinato due molecole:

• Inibitore di CTLA-4 (ipilimumab)  
• Inibitore di PD-1 (nivolumab)

NB: Ipilimumab è un farmaco già registrato ed utilizzato in Italia nel trattamento del melanoma non resecabile o metastatico (determina n139/2013, GU n.45 del 22-02-2013). Nivolumab invece è attualmente in attesa di approvazione in Italia, già disponibile negli Stati Uniti con approvazione accelerata della FDA (food and drug administration). Entrambi questi farmaci sono attualmente in sperimentazione anche in Italia in altri tumori come per es. nel NSCLC (tumore del polmone non a piccole cellule).

Il razionale

Entrambe queste vie (PD-1 e CTLA4) sono verosimilmente coinvolte nella fisiologica cessazione della risposta immunitaria, infiammatoria e nel mancato riconoscimento di peptidi self, un meccanismo che contribuisce a prevenire lo sviluppo di malattie autoimmuni. E’ ormai accertato come molte neoplasie siano in grado di agire su questi pathways al fine di modulare negativamente il sistema immunitario permettendo alle cellule cancerose di eludere la sorveglianza linfocitaria, inibendo quindi la produzione di una risposta immune contro i tumori stessi ed ottenendone quindi un vantaggio proliferativo. Secondo alcune ricerche questi farmaci, rendendo nuovamente “visibile” il tumore da parte del sistema immunitario, sarebbero in grado di permettere a quest’ ultimo di mantenere memoria degli antigeni presentati dal tumore stesso in quel momento e di conseguenza di eliminare per un periodo variabile in modo pressochè autonomo le cellule neoplastiche, fino ad eventuale nuova mutazione ed adattamento da parte delle cellule cancerose.
Il melanoma è un tumore noto per la sua spiccata resistenza a farmaci chemioterapici, caratteristica che ha sempre reso difficoltoso ottenere risultati promettenti con questo tipo di farmaci, che addirittura, in alcuni casi, hanno dimostrato di selezionare cloni di cellule cancerose particolarmente aggressive (come per dacarbazina e paclitaxel). Per questo motivo la ricerca ha tentato di ottenere risultati significativi percorrendo altre strade terapeutiche che hanno portato alla sperimentazione dell’immunoterapia, tecnica teorizzata e studiata da diversi anni, che ha dimostrato particolare efficacia nel trattamento del melanoma cutaneo.
NB:La combinazione di questi due farmaci era già stata discussa  durante  l’annual meeting of American Association for Cancer Research (AACR) 2015 ma non ancora sperimentata su ampia scala.

I risultati

Dopo appena 3 settimane dalla somministrazione di una singola dose di immunoterapia combinata la lesione cutanea è completamente regredita (VEDI FIGURA 1).

Figura 1: In alto (A e C) risoluzione della lesione cutanea dopo 3 settimane (unica somministrazione di farmaco); In basso (B e D) evidente involuzione della massa cutanea e toracica dopo 6 settimane (unica somministrazione di farmaco)

Conclusioni

Nonostante sia uso comune pensare all’immunoterapia come ad un processo lento, è ora evidente come il sistema immunitario abbia le potenzialità per agire efficacemente ed in breve tempo intervenendo sui “blocchi” che inibiscono la normale sorveglianza immunitaria. Nel caso riportato la risposta è stata cosi rapida che il tessuto sano non ha avuto il tempo di riparare la ferita. Se da un lato questo particolare caso pone ottime speranze per il futuro dall’altro ci avverte come una rapida e drammatica risposta antitumorale quale quella osservata , possa avere gravi conseguenze sulla salute , basti pensare a cosa sarebbe potuto accadere se le lesioni si fossero trovate , come è consuetudine nel melanoma, a livello dell’intestino o nel miocardio. A questo proposito l’autore dell’articolo pubblicato sul NEJM conclude “It is ironic that we are now concerned about the possibility of overly vigorous antimelanoma responses”.

AUTORE: Daniele Angioni

EDITING: Daniele Angioni

BIBLIOGRAFIA:

“Rapid Eradication of a Bulky Melanoma Mass with One Dose of Immunotherapy” New England Journal of Medicine, 20 Aprile 2015
Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010
Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015
Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013

Immagine da:
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