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Calcolo ed interpretazione pratica della Funzionalitá Renale

 

L'insufficienza renale é una condizione clinica di costante riscontro nell'ambulatorio di Medicina Generale. Quante volte ci siamo trovati a valutare la funzionalitá renale? Quante volte abbiamo dovuto adattare la terapia in base al filtrato? Quando usare la formula di Cockroft-Gault? Quando la clearance della creatinina delle 24h? Quali formule sono adatte ai bambini e agli anziani?
Per intrerpretare i diversi valori serve un approccio consapevole a seconda del contesto clinico. In questo articolo ho tentato di fornire uno strumento razionale ed efficace nella gestione di questi pazienti. Sebbene l'argomento possa non apparire tra i piú accattivanti assicuro che una volta giunti alla fine della lettura i Take Home Message finali si riveleranno estremante semplici e facilmente applicabili alla pratica clinica quotidiana del medico di famiglia.

PILLOLE DI INTERPRETAZIONE (prima parte)

Cosa indica il GFR?


Il GFR o filtrato glomerulare (volume di liquido filtrato dai capillari glomerulari nell’unità di tempo) è solitamente accettato come il miglior indice di funzionalitá renale. Il filtrato glomerulare stimato (eGFR) di una persona viene calcolato tramite formule basate sulla creatinina sierica, considerando alcune delle seguenti variabili: genere, etá, peso, razza.

1)Nella gran parte delle persone sane il filtrato normale è di 90 mL/min/1.73 m2 o piú alto

2)Un livello di 60-89 mL/min/1.73 m2 senza un danno renale evidente potrebbe comunque essere considerato normale in alcuni soggetti (come negli anziani)

3)Un livello di 60-89 mL/min/1.73 m2 mantenuto per 3 mesi o piú, assieme a segni di danno renale (come ad esempio proteine nelle urine), pone un sospetto concreto di danno iniziale d’organo (soprattutto se in decremento rispetto a valori precedenti)

4)In linea di massima quando il filtrato è < 60 mL/min/1.73 m2 per piú di 3 mesi, si puó considerare il paziente affetto da insufficienza renale cronica. Se il decremento è repentino si parla di insufficienza renale acuta.

La funzionalitá renale è proporzionale alle dimensioni del rene stesso, il quale è proporzionale alla superficie del corpo (1.73 m2 è tendenzialmente il valore medio tra i giovani adulti). 

Come è influenzato il GFR dall’etá?

Il filtrato glomerulare diminuisce gradualmente con l’etá, anche in persone senza patologie renali. Ci sono peró variazioni sostanziali tra gli individui e le ragione per le quali un soggetto sano ha una funzionalitá renale minore in etá avanzata rispetto ad un altro non sono ben note. Nonostante ció il declino etá-correlato del GFR è generalmente considerato come una normale componente del processo di invecchiamento seppur  legato a eventi avversi come morte e patologie cardiovascolari.

Puó la creatinina sierica da sola essere usata per stimare la funzionalitá renale?

La risposta è NO!
La creatinina sierica da sola non è il miglior modo per diagnosticare una patologia renale. Questo perché un aumento significativo del livello di creatinina si osserva solo dopo una altrettanto significativa perdita funzionale di nefroni. Alcuni studi hanno stimato come il filtrato glomerulare debba diminuire di circa il 50% rispetto al livello normale prima che la concentrazione di creatinina sierica aumenti fino al livello superiore di norma.

Qual è la differenza tra clearance della creatinina e GFR?

La clearance della creatinina è sostanzialmente assimilabile al GFR anche se, per essere precisi, la creatinina è in minima parte anche secreta dal tubulo prossimale (oltre ad essere filtrata dal glomerulo). La clearance della creatinina puó  essere misurata analizzando:

1) livelli di creatinina sierica
2) livelli di creatinina urinaria
3) volume urinario nelle 24 ore. **La formula é la seguente : (Creatinina Urinaria x Volume Urinario) : (Creatinina Plasmatica x tempo). Il tutto va moltiplicato per 1.73/BSA (body surface area) se voglio correggere per la superifice corporea.

Piú semplicemente al seguente LINK si trova il calcolatore 

NB: La misurazione della clearance della creatinina richiede la raccolta di un campione di urine delle 24 ore.

Quale tipo di misurazione del GFR dovrebbe essere eseguito?

Per i pazienti nei quali si ritiene importante ottenere un livello davvero accurato di filtrato glomerulare (ad esempio candidati donatori di rene), la metodica più sensibile per il GFR è la misurazione tramite farmaci radioisotopici (es. 51Cr-EDTA); questo tipo di esame è peró riservato a casi molto particolari. Altre tecniche molto precise sono rappresentate dalla clearance dell’ inulina o dello ioexolo.  
 

ATTENZIONE! Nella pratica clinica, in genere, ci si affida alla stima eGFR oppure alla clearance creatininica con la raccolta urine 24 ore.

Quando è opportuno eseguire una raccolta delle urine delle 24h per valutare la clearance della creatinina?

La misurazione della clearance della creatinine dovrebbe essere considerata quando l’ eGFR é probabilmente inaccurato o quando sono necessarie misurazioni più precise come nei seguenti casi:

1)estremi di etá e peso corporeo
2)severa malnutrizione o obesitá
3)patologie muscolo-scheletriche
4)paraplegia o tetraplegia
5)dieta vegetariana/vegana
6)rapidi cambiamenti nella funzionalitá renale
7)trattamento con farmaci nefrotossici (es. alte dosi metotrexate)

ATTENZIONE AGLI ANZIANI!!!!**
 Il tubulo dell’ anziano in proporzione secerne più creatinina per cui se si fa la clearance creatininica, essa risulterá in realtà migliore di quanto sia effettivamente la funzione renale di quel paziente poiché nella formula vista prima “(Creatinina Urinaria x Volume Urinario) : (Creatinina Plasmatica x tempo)’’ andiamo ad aumentare il valore del numeratore e di conseguenza il valore della clearance della creatinina finale.
Nell’ anziano quindi è più affidabile l’ eGFR (specialmente con una  formula che vedremo successivamente).


EQUAZIONI PER IL CALCOLO DELLA FUNZIONALITÁ RENALE


Qual è il metodo correntemente raccomandato per la stima del  filtrato glomerulare (GFR)?

The National Kidney Disease Education Program (NKDEP) of the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), National Kidney Foundation (NKF), and American Society of Nephrology (ASN) raccomandano il calcolo del GFR tramite creatinina sierica.

Le equazioni piú conosciute sono 3 (in ordine “cronologico”):


1)Cockcroft-Gault

2)MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)

3)CKD-EPI


Tutte e 3 le formule usano la creatinina sierica in combinazione con l’etá, il sesso, la razza. Analizziamole… 

Cockroft-Gault

Stima la clearance della creatinina partendo dai valori sierici di creatinina, età, peso corporeo e sesso del paziente.

e-GFR (ml/min) = (140-età) x (peso in Kg)/(72 x sCr in mg/dl)

Se il paziente è femmina il risultato va moltiplicato ulteriormente per 0,85. 

Questa formula non è aggiustata per la superficie corporea al contrario di CKD-EPI e MDRD (queste formule possono quindi essere utilizzate indipendentemente dalle dimensioni del paziente). La cockroft-Gault tende a sovrastimare il GFR nei pazienti con GFR < 60 ml/min così come in pazienti obesi ed edematosi, in cui il peso non è influenzato da masse muscolari
NB: normalizzando la formula per la superficie corporea (BSA o Body Surface Area) la Cockroft-Gault ha dimostrato migliore performance in alcune situazioni ( es. pazienti con insufficienza renale non diabetici).

In contrasto stime basate sulla Cockcroft-Gault possono essere usate (letteratura a volte discorde) con miglior precisione per gli aggiustamenti di dosaggio farmacologico. In generale il dosaggio del farmaco è basato su studi farmacocinetici dove la stima della clearance renale è fatta tramite la formula di Cockcroft-Gault, quindi tramite misurazioni che non considerano la superficie corporea.

MDRD

Questa equazione è stata sviluppata in un gruppo di pazienti con patologie renali croniche (media GFR 40 mL/min/1.73 m2) con etnia predominante caucasica, non diabetici. Detto questo la MDRD in realtá è stata studiata in un grande numero di popolazioni (africani americani, europei, asiatici) in pazienti con o senza diabete e trapiantati/donatori dimostrando comunque un ragionevole livello di accuratezza soprattutto nei pazienti non ospedalizzati con insufficienza renale cronica, indipendentemente dalla diagnosi. Ha una discreta performance in pazienti con GFR 60 ml/min. Non è validata per pazienti anziani.

 
CKD-EPI

Questa formula è stata sviluppata in una coorte di 8254 persone, principalmente bianchi e neri con diverse caratteristiche includendo pazienti con o senza patologie renali, diabete, trapianti e conseguente ampio range di GFR ( da 2 a 198 mL/min/1.73 m2) e etá (18/97 anni). L’equazione fu poi validata in una coorte separata di 3896 persone appartenenti a 16 studi separati con GFR range da 2 a 200 mL/min/1.73 m2 ed etá compresa tra 18 e 93 anni. Questa equazione è quindi piú accurata della MDRD, in particolare nei soggetti con livelli maggiori di GFR, come i soggetti senza danno o patologie renali. La CDK-EPI è tuttavia accurata in modo paragonabile alla MDRD nei soggetti con livelli piú bassi di GFR  (< 60 ml/min/1,73m2 ).

In generale questa formula si è dimostrata piú precisa, piú  accurata e con meno bias in pressoché ogni situazione in particolar modo sopra 60 mL/min/ 1.73 m2.La CKD-EPI è quindi attualmente la formula di riferimento per l’ eGFR tra i 18 e i 75 anni.

Perché la CKD-EPI é migliore?

I minori bias di questa formula rispetto alla MDRD si traducono con livelli di filtrato stimato maggiori specialmente in giovani, donne e bianchi. Maggiori e piú precisi livelli di filtrato (eGFR) si traducono in minore prevalenza di insufficienza renale in questi gruppi con migliore e piú accurata relazione tra bassi livelli di filtrato (eGFR) e outcomes avversi.

 

Nel grafico sopra-riportato sono a confronto MDRD e CKD-EPI; si puó notare come grazie alla migliore stima di filtrato (primo grafico in alto; linea con quadratini bianchi) grazie alla CKD-EPI sia possibile fare diagnosi piú fini e precise dei gradi di insufficienza renale. Nel grafico in basso è possibile notare come nelle fasce di etá dove il filtrato è verosimilmente maggiore (20-39 anni e 40-59 anni) le diagnosi di insufficienza renale in stadi meno gravi siano maggiori con la CKD-EPI rispetto alla MDRD che al contrario sovrastima la gravitá di questi quadri.

 

Il seguente grafico riporta la correlazione favorevole tra filtrato stimato da una formula ed il rischio di eventi avversi (in alto sopra ognuno dei tre grafici). Se i quadrati neri si trovano a destra la correlazione è favorevole all’uso di CKD-EPI, ovvero questa equazione di stima del filtrato si è dimostrata migliore nel prevedere l’insorgenza di una determinata patologia o evento; se i quadrati neri si trovano a sinistra la correlazione è favorevole all’uso di MDRD, ovvero questa equazione di stima del filtrato si è dimostrata migliore nel prevedere l’insorgenza di una determinata patologia o evento. Ad occhio, visto che quasi tutti i quadrati neri si trovano sulla destra risulta chiaro come la CKD-EPI sia una formula piú precisa nell’indentificare relazione tra livelli di filtrato (eGFR) e outcomes avversi. 

Un accenno alla Cistatina C… La ‘’Nuova Creatinina”?

E’ una proteina di 13 KDa di produzione endogena, generata costantemente, non influenzata da masse muscolari. Ha una debole associazione con età, razza e peso. Range di normalità: 0.6 - 1 mg/l. Sono state studiate nuove equazioni che correggono l’ eGFR con questo marker.

 

L’equazione con Cistatina C, creatinina sierica, età, razza e sesso  fornisce la stima di GFR più accurata. Ha una migliore accuratezza rispetto a qualsiasi stima del filtrato basata su creatinina in pazienti con GFR 60-90 ml/min mentre è sovrapponibile a GFR-Cr in pazienti con GFR <60 ml/min.

A solo titolo informativo l’Official Journal of the International Society of Nephrology raccomanda questa tecnica in II o III linea a scopo confirmatorio ove sia nota la scarsa accuratezza dell’eGFR o in caso di eGFR 45–59 ml/min/1.73 m2 senza segni di danno renale.


Come calcolare l’ eGFR nei Bambini? 

Attualmente la migliore formula a disposizione per il calcolo del GFR basato su creatinina nei bambini è la BEDSIDE SCHWARZ disponibile al LINK  

 

Come calcolare l’eGFR negli Anziani?

Nel 2012 su Annals of Internal Medicine è stato pubblicato un articolo “Two Novel Equations to estimate kidney function in persons aged 70 years or older''.

1) BIS1: 3736 x creatinine-0.87 x age-0.95 x 0.82 (se sesso femminile)

2) BIS2: 767  creatinine-0.61 x Cystatine-0.40 x age-0.57 x 0.87 (se sesso femminile)

La formula BIS1 sembra essere più accurata rispetto a MDRD, CKD-EPI e soprattutto alla clearance della creatinina nei pazienti over 70. BIS 1 puó essere considerato l’espressione del GFR solo nella popolazione anziana.
Attenzione!!!
Potrebbe avere un ruolo importante per stabilire la probabile presenza di insufficienza renale, quantificarne il grado e soprattutto valutare la corretta posologia di farmaci ad eliminazione renale (soprattutto in questa popolazione dove il carico farmacologico è alto).

Come calcolarla? Ecco il LINK 

 

PILLOLE DI INTERPRETAZIONE (seconda parte)

Come posso quindi usare la stima del filtrato (eGFR) per individuare una insufficienza renale cronica?

Come giá accennato una riduzione persistente di GFR inferiorie a 60 mL/min/1.73 m2 è definita come moderata (30-59 mL/min/1.73 m2) e severa (15-29 mL/min/1.73 m2)  fino ad arrivare  all’ insufficienza renale in senso stretto con valori < 15 mL/min/1,73 mq. Una persona con valori piú alti di questa soglia non ha insufficienza renale cronica CLINICAMENTE RILEVANTE a meno che non siano presenti markers di danno renale (diverso è il caso di una diminuzione repentina del filtrato glomerulare, ovvero nell’ insufficienza renale acuta).

Si puó schematizzare facendo una semplificazione in questo modo:

 

Markers di danno renale

Le piú comuni cause di IRC sono diabete e ipertensione. La proteinuria persistente (albuminuria) è il principale marker di danno renale. Altri sono: anormalitá nel sangue/urine, anormalitá nell’imaging ( ecografia, TC, Rmn ecc).

Come dovrebbe essere interpretato un valore moderatamente ridotto di GFR? 

Ci sono alcune incertezze per i pazienti che non hanno markers di danno renale nei quali la stima del filtrato è:

1) tra 60-89 mL/min/1.73 m2

2) appena inferiore a 60 mL/min/1.73 m2

In questi casi, il clinical decision making dipenderá dalle singole caratteristiche del paziente come la presenza o assenza di fattori di rischio per insufficienza renale.
Si consiglia comunque:

- un controllo del GFR nel tempo
- suggerire al paziente di evitare farmaci che possono danneggiare il rene (es ibuprofene)
- aggiustare il dosaggio dei farmaci che sono escreti per via renale
- considerare un consulto nefrologico

APPLICAZIONI

Ecco una ottima App per calcolare il GFR con le principali formule trattate:


CURIOSITÁ

 

AUTORE

Daniele Angioni


Un ringraziamente speciale al Dott. Gabriele Guglielmetti (spec.ndo Nefrologia) che ha contribuito alla revisione di questo articolo in nome della sinergia tra specialisti e medici di medicina generale, preziosi alleati per la gestione e la cura ottimale del paziente.

BIBLIOGRAFIA

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